Від артриту до регенерації: один фермент керує старінням суглобів

Кожен п'ятий дорослий живе з остеоартритом. Це дегенеративне захворювання суглобів, яке коштує системі охорони здоров'я лише США близько 65 мільярдів доларів щороку. І досі не існує жодного препарату, який міг би зупинити або повернути процес руйнування хряща. Основні методи лікування обмежуються знеболенням та хірургічною заміною уражених суглобів.

Проте нове дослідження Stanford Medicine, опубліковане в Science у листопаді 2025 року, може змінити цю ситуацію. Вчені виявили, що блокування активності одного білка повертає природну втрату хряща в колінних суглобах старих мишей. Той самий підхід запобігав розвитку артриту після травм, подібних до розривів передньої хрестоподібної зв'язки (ACL), які часто трапляються у спортсменів.

Найбільш несподіваним виявилося те, що людські тканини з операцій із заміни колінного суглоба теж відреагували на лікування, почавши виробляти новий функціональний хрящ. І все це без участі стовбурових клітин.

Герозим - білок, який керує старінням

Білок, про який йдеться, називається 15-PGDH (15-гідроксипростагландиндегідрогеназа). Його охрестили герозимом (від англійського gerozyme: gero - старість, enzyme - фермент) через те, що його кількість зростає в організмі з віком, і він відіграє ключову роль у процесах старіння.

Концепцію герозимів ця ж дослідницька група представила у 2023 році. Герозими не просто супроводжують старіння, вони активно беруть участь у втраті функції тканин. Раніше вчені показали, що 15-PGDH є одним з головних регуляторів втрати м'язової сили, пов'язаної з віком, у мишей. Блокування функції цього білка малою молекулою призводило до збільшення м'язової маси та витривалості у старих тварин. І навпаки, експресія 15-PGDH у молодих мишей призводила до того, що їхні м'язи слабшали та зменшувалися.

Цей фермент також виявився залучений до регенерації кісток, нервів та клітин крові. Тому логічним було перевірити, чи відіграє він роль і в старінні хряща.

Що показали експерименти на мишах

Коли науковці порівняли кількість 15-PGDH у хрящі коліна молодих і старих мишей, вони побачили те саме, що й в інших тканинах: рівень герозиму зростав приблизно вдвічі з віком.

Наступним кроком стали експерименти з ін'єкціями. Спочатку старим тваринам вводили малу молекулу, яка блокує активність 15-PGDH, в черевну порожнину (що впливає на весь організм), потім безпосередньо в суглоб. В обох випадках хрящ коліна, який у старих тварин був помітно тоншим і менш функціональним порівняно з молодими мишами, потовщав по всій поверхні суглоба.

Подальші експерименти підтвердили, що хондроцити в суглобі виробляли саме гіаліновий, або суглобовий, хрящ, а не менш функціональний фіброхрящ. Це принципово важливо, бо саме гіаліновий хрящ забезпечує гладку поверхню з низьким тертям для змащування та гнучкості в таких суглобах, як коліна, стегна та плечі.

Захист від артриту після травм

Подібні результати спостерігалися й у тварин з травмами коліна, схожими на розриви ACL, які часто трапляються у людей, що займаються футболом, баскетболом чи гірськолижним спортом. Хоча такі розриви можна хірургічно відновити, приблизно 50% людей розвивають остеоартрит у травмованому суглобі протягом наступних 15 років.

Дослідники виявили, що серія ін'єкцій інгібітора герозиму двічі на тиждень протягом чотирьох тижнів після травми різко знижувала ймовірність розвитку остеоартриту у мишей.

Тварини, які отримували контрольний препарат, мали рівні 15-PGDH удвічі вищі, ніж їхні нетравмовані однолітки, і розвивали остеоартрит протягом чотирьох тижнів. Тварини, які отримували інгібітор герозиму, також рухалися природніше і більше навантажували лапу ураженої ноги порівняно з нелікованими тваринами.

Простагландин E2 як ключ

Секрет ефекту - в молекулі під назвою простагландин E2 (PGE2). Попередні дослідження лабораторії Блау показали, що ця молекула є важливою для функції м'язових стовбурових клітин. 15-PGDH розкладає простагландин E2. Відповідно, блокування активності 15-PGDH або підвищення рівня простагландину E2 підтримує регенерацію пошкоджених м'язів, нервів, кісток, товстої кишки, печінки та клітин крові у молодих мишей.

говорить Хелен Блау, професорка мікробіології та імунології та керівниця дослідження.

З віком рівень 15-PGDH зростає, відповідно PGE2 стає менше. А коли цього простагландину недостатньо, тканини втрачають здатність до відновлення.

Регенерація без стовбурових клітин: новий механізм

В усіх попередніх дослідженнях регенерація тканин відбувалася завдяки збільшенню проліферації та спеціалізації тканинно-специфічних стовбурових клітин. Але в хрящі виявився зовсім інший механізм.

Замість стовбурових клітин хондроцити змінюють свої патерни експресії генів, набуваючи більш молодого стану. Детальніше дослідження хондроцитів у суглобах старих і молодих мишей показало, що старі хондроцити експресують більше шкідливих генів, пов'язаних із запаленням та перетворенням гіалінового хряща на небажану кістку, і менше генів, пов'язаних з розвитком хряща.

Що відбувається з різними популяціями клітин після лікування:

⦿ Деградуючі клітини зменшуються. Популяція, яка експресує 15-PGDH та гени деградації хряща, скоротилася з 8% до 3%.

⦿ Фіброхрящові клітини також зменшуються. Популяція, що виробляє менш функціональний фіброхрящ, скоротилася з 16% до 8%.

⦿ Здорові хрящові клітини зростають. Популяція, що експресує гени формування гіалінового хряща та підтримки позаклітинного матриксу, зросла з 22% до 42%.

Ці зміни вказують на загальний зсув до більш молодого складу хряща. Принципова відмінність від класичної моделі регенерації: тут не залучаються стовбурові або прогеніторні клітини. Натомість великий пул уже існуючих клітин хряща змінює свою генетичну програму, повертаючись до більш молодого стану.

Людські тканини підтвердили ефект

Фінальний етап дослідження стосувався людського хряща. Науковці вивчали тканину хряща, видалену у пацієнтів з остеоартритом під час повної заміни колінного суглоба.

Тканину, оброблену інгібітором 15-PGDH протягом одного тижня, порівнювали з контрольною. Результати: оброблена тканина показала нижчі рівні хондроцитів, що експресують 15-PGDH, знижену деградацію хряща та менше генів фіброхряща порівняно з контрольною тканиною. І, що найважливіше, вона почала регенерувати суглобовий хрящ.

Шлях до клінічних досліджень

Перспективи виглядають реалістично, хоча й потребують подальшої перевірки. Пероральна версія інгібітора 15-PGDH вже проходить клінічні випробування з метою лікування вікової м'язової слабкості (саркопенії). Фаза 1 показала, що препарат безпечний і активний у здорових добровольців. Проте для застосування при захворюваннях суглобів потрібні окремі випробування, які тільки плануються.

додає Блау.

Лікування спрямоване на один з ключових механізмів, пов'язаних зі старінням хряща. На відміну від знеболювальних або протизапальних препаратів, які лише полегшують симптоми, інгібітор 15-PGDH може запустити справжню регенерацію втраченої тканини. Важливо розуміти, що остеоартрит має багатофакторну природу (механічне навантаження, запалення, метаболічні порушення), тому цей підхід, імовірно, буде найефективнішим у комбінації з іншими методами лікування.

Особливо важливим може виявитися застосування після спортивних травм. Якщо препарат зможе запобігти розвитку остеоартриту після розриву ACL чи інших пошкоджень, це змінить підхід до лікування травм коліна. Замість того, щоб чекати 15 років на неминучий артрит, можна буде відразу після травми почати профілактичне лікування.

Крім того, 15-PGDH вже показав свою роль у регенерації м'язів, нервів, кісток та клітин крові. Це означає, що потенціал цього підходу виходить далеко за межі суглобів. Можливо, ми стоїмо на порозі нової ери регенеративної медицини, де блокування одного ферменту може запустити відновлення різних тканин організму. Остаточно це зможуть підтвердити лише великі клінічні випробування.

Мільйони людей у всьому світі страждають від болю та обмеження рухливості через остеоартрит. Якщо цей підхід підтвердиться в клінічних випробуваннях на людях, це може стати одним із найзначніших проривів у лікуванні цього захворювання за останні десятиліття.

Джерела:

1. Mamta Singla et al. Inhibition of prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged cartilage and prevents post-traumatic osteoarthritis. Science, 2025. DOI: 10.1126/science.adx6649

2. A. Palla, M. Ravichandran et al. Inhibition of prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged muscle mass and strength. Science, 2020. DOI: 10.1126/science.abc8059

3. Inhibiting a master regulator of aging regenerates joint cartilage in mice. Stanford Medicine News, November 2025.

4. Elena Monti et al. Regeneration of Neuromuscular Synapses by Inhibition of the Prostaglandin Degrading Enzyme 15-PGDH. MDA Clinical & Scientific Conference, 2025.