Мітохондріальна дисфункція - спільна основа діабету, інфарктів та деменції

Півтора мільярда років тому сталась одна із найважливіших еволюційних подій - еукаріотична клітина поглинула аеробну прокаріотичну бактерію, яка стала мітохондрією. Цей симбіоз назавжди змінив життя на Землі, давши можливість клітинам ефективно виробляти енергію з кисню. Сьогодні ці органели опинилися в центрі уваги медицини, адже їхня дисфункція лежить в основі найпоширеніших неінфекційних захворювань.

Дослідження останніх двох десятиліть послідовно демонструють, що порушення мітохондріальної функції та клітинної біоенергетики є спільним для діабету 2 типу, серцево-судинних захворювань, метаболічного синдрому, раку та хвороби Альцгеймера.

Що відбувається з “енергетикою” клітини при діабеті

Мітохондрії недарма називають "енергетичними станціями клітини" - вони перетворюють жирні кислоти, глюкозу на АТФ через складний процес окисного фосфорилювання. У скелетних м'язах, які становлять найбільший орган тіла та є головним споживачем енергії, мітохондрії формують взаємопов'язану мережу для максимальної біоенергетичної ефективності.

Коли ця система працює правильно, клітина демонструє "метаболічну гнучкість" - здатність легко перемикатися між окисленням жирів та вуглеводів залежно від доступності субстратів і метаболічних потреб. У здорових людей у стані спокою переважає окислення жирів, після їжі - глюкози, а під час фізичного навантаження клітина використовує обидва субстрати залежно від інтенсивності.

Проте у пацієнтів із діабетом 2 типу та метаболічним синдромом ця гнучкість зникає. Дослідження фіксують зменшення вмісту мітохондрій у скелетних м'язах на 30-40%, зниження активності окисних ферментів, зменшення кількості мітохондріальної ДНК та загальне погіршення здатності окислювати як жири, так і вуглеводи. Клітини змушені переходити на менш ефективний гліколіз із підвищеним продукуванням лактату.

Цей метаболічний зсув запускає каскад патологічних процесів. Нездатність окислювати жирні кислоти призводить до їх накопичення у м'язовій тканині поруч із мітохондріями, де формуються цераміди - біоактивні ліпіди, що порушують інсуліновий сигналінг. Цераміди порушують інсуліновий сигнал у клітині, блокуючи переміщення транспортера глюкози GLUT-4 до мембрани. В результаті глюкоза не може потрапити в клітину, що призводить до інсулінорезистентності - центральної ланки патогенезу діабету 2 типу.

Чому серце так залежить від мітохондрій

Серце є найбільш окисним органом у тілі, близько 50-70% АТФ синтезується через β-окислення жирних кислот, решта 30-40% надходить через аеробний гліколіз. Така критична залежність від мітохондріального дихання робить кардіоміоцити надзвичайно вразливими до будь-яких порушень мітохондріальної функції.

При серцевій недостатності та гіпертрофії міокарда розвивається класичне метаболічне перепрограмування з характерними ознаками: зниженням окисної здатності, порушенням окисного фосфорилювання, зменшенням синтезу АТФ і збільшенням продукції активних форм кисню. Серце намагається компенсувати енергетичний дефіцит шляхом посилення гліколізу, однак навіть невелике збільшення залежності від глюкози призводить до втрати метаболічної гнучкості кардіоміоцитів і прогресування патології.

У пацієнтів із коронарною хворобою серця виявляють у 7-220 разів більше пошкоджень мітохондріальної ДНК порівняно зі здоровими людьми того ж віку. Ці мутації суттєво порушують функцію мітохондрій, збільшують продукцію вільних радикалів, пошкоджують клітинні структури та ще більше дезорганізують метаболізм.

Судинна тканина теж не залишається осторонь цих процесів. Атеросклеротичні бляшки характеризуються вираженою мітохондріальною дисфункцією та зменшенням кількості копій мітохондріальної ДНК. Ендотеліальні клітини судин, хоча й мають лише 2-6% об'єму клітини у вигляді мітохондрій (порівняно з 32% у кардіоміоцитах), критично залежать від правильної роботи цих органел для підтримки гомеостазу, процесів ангіогенезу та запобігання розвитку патологічних станів.

Спільна метаболічна основа хвороби Альцгеймера та діабету

Протягом останніх двох десятиліть накопичуються докази тісного зв'язку між діабетом 2 типу та хворобою Альцгеймера. Люди з діабетом мають у 1,5-2 рази вищий ризик розвитку деменції, а дослідження показують, що 81% пацієнтів з Альцгеймером мали діабет або порушену глікемію натще ще до встановлення діагнозу деменції.

Традиційна гіпотеза про амілоїдні бляшки як первинну причину Альцгеймера панувала з середини 1980-х років, але терапевтичні підходи, спрямовані на амілоїд, виявилися неефективними. Це змусило дослідників шукати альтернативні пояснення, і вони знайшли їх у порушеннях метаболізму мозку.

Ключова метаболічна характеристика пацієнтів із хворобою Альцгеймера - різко знижений церебральний метаболізм глюкози. Мозок втрачає здатність ефективно захоплювати та окислювати глюкозу, що свідчить про глибоку дезорганізацію біоенергетичних процесів. ПЕТ-сканування з 18F-флуородезоксиглюкозою чітко демонструє зниження споживання глюкози навіть за умов нормального мозкового кровотоку. Деякі дослідники навіть стверджують, що оцінка церебрального метаболізму глюкози є точнішим маркером для прогнозування розвитку Альцгеймера, ніж традиційні маркери - амілоїд чи тау-білок.

Ці дані привертають увагу до стану мітохондрій. Два головних метаболічних маркери хвороби Альцгеймера - інсулінорезистентність і мітохондріальна дисфункція - виявляються ідентичними до маркерів діабету 2 типу. Саме тому в науковій літературі з'явилися терміни "діабет 3 типу", "діабет мозку" і навіть "кінцева стадія діабету 2 типу" для опису патогенезу Альцгеймера через призму порушень метаболізму.

Цікаво, що мозок працює схожим чином зі скелетними м'язами. Допоміжні клітини мозку (астроцити) беруть глюкозу з крові та перетворюють її на лактат, який потім передають нейронам як паливо. Нейрони окислюють цей лактат у своїх мітохондріях і отримують енергію. Але якщо мітохондрії нейронів пошкоджені, вони не можуть використати це паливо і виникає енергетичний дефіцит, подібний до того, що відбувається в м'язах при діабеті.

Чому мітохондрії виходять з ладу

Мітохондрії можуть пошкоджуватися з різних причин, і розуміння цих механізмів важливе для профілактики та лікування.

Генетичні мутації. Мітохондріальний геном містить лише 37 генів, які кодують 13 білків для виробництва енергії. Спадкові мутації трапляються рідко (приблизно 1 на 5000 осіб), але мутації, що накопичуються протягом життя, зустрічаються набагато частіше. Мітохондріальна ДНК особливо вразлива при раку, дослідження показали, що 66% пухлин містять принаймні одну мутацію мітохондріальної ДНК, часто навіть більше, ніж мутацій звичайної ДНК.

Старіння. З віком баланс між оновленням і видаленням пошкоджених мітохондрій порушується. Вони починають розпадатися на фрагменти, а процеси відновлення сповільнюються. Це призводить до накопичення дефектних органел і змін у метаболізмі клітин.

Інфекції. Багато бактерій і вірусів навчилися використовувати мітохондрії для власної вигоди. Деякі бактерії (як Helicobacter pylori) викликають їхню фрагментацію, віруси гепатиту C посилюють їх руйнування, а вірус грипу А навіть вбудовується в мітохондріальні мембрани. SARS-CoV-2 теж пригнічує роботу мітохондрій, у пацієнтів із постковідним синдромом здатність клітин спалювати жири виявилася гіршою, ніж у хворих на метаболічний синдром.

Відсутність руху. Це найпоширеніша і найлегше керована причина. Вже через 15 днів без тренувань у професійних спортсменів активність ключових мітохондріальних ферментів падає на чверть. Після двох місяців бездіяльності втрати сягають 40%. Дослідження показали, що всього 9 днів постільного режиму змінюють роботу понад 4500 генів, причому найбільше страждають саме ті, що відповідають за мітохондрії. Добра новина: після чотирьох тижнів повернення до тренувань 82% змін відновлюється. Це доводить, що фізична активність може відносно швидко компенсувати навіть значні втрати.

Єдиний доведений спосіб відновити мітохондрії

Фізична активність залишається єдиним науково підтвердженим методом покращення мітохондріальної функції. Найкращий приклад - добре треновані спортсмени на витривалість, які демонструють найвищу здатність ефективно спалювати як жири, так і вуглеводи.

Дослідження доводять ефективність тренувань: 12 тижнів занять (5 разів на тиждень) подвоюють кількість мітохондріальних ферментів, а 10 тижнів щоденних вправ збільшують концентрацію мітохондрій у м'язах на 30%. П'ять місяців їзди на велосипеді підвищують окисну здатність майже вдвічі.

Для людей із зайвою вагою: 16 тижнів аеробних тренувань збільшують об'єм мітохондрій на 76% і значно покращують чутливість до інсуліну. Критична деталь: дієта без вправ недостатня для відновлення мітохондрій, потрібна комбінація.

Для діабетиків: чотири місяці помірних тренувань збільшують щільність мітохондрій на 67% і покращують контроль цукру в крові.

Для пацієнтів з хворобами серця: шість місяців вправ покращують стан мітохондрій на 19-43% і запобігають їхньому патологічному ремоделюванню після інфаркту.

Для літніх людей: навіть у 80 років організм зберігає здатність відновлювати мітохондрії. Шість тижнів тренувань збільшують активність ключових ферментів на 31-45%, що доводить, ніколи не пізно почати.

Для мозку: вправи покращують мітохондріальну функцію в нейронах і позитивно впливають на когнітивні здібності. Регулярна фізична активність не лише знижує ризик діабету, а й може зменшувати ризик деменції.

Як оцінити стан мітохондрій у пацієнта?

Якщо вправи - це ліки для мітохондрій, то їх потрібно призначати так само ретельно, як будь-які інші ліки. Персоналізований підхід до тренувань десятиліттями використовується у професійному спорті, і настав час перенести цей досвід на пацієнтів із хронічними захворюваннями.

Нещодавно з'явилася методика, що дозволяє оцінити стан мітохондрій в амбулаторних умовах. Вона нагадує звичний стрес-тест для серця, тільки під час навантаження вимірюють два показники: як організм спалює жири та як виводить лактат із крові. Якщо жири спалюються погано, а лактат накопичується - це сигнал про проблеми з мітохондріями.

Метод вже успішно застосували для пацієнтів із постковідним синдромом. Його перевага в тому, що він дозволяє визначити індивідуальні зони інтенсивності тренувань для кожного пацієнта. Приклад: пацієнт із предіабетом після року персоналізованих тренувань повністю відновив нормальний рівень цукру в крові.

У майбутньому біосенсори зроблять оцінку мітохондріальної функції ще доступнішою і точнішою, що дозволить призначати максимально персоналізовані програми активності.

Що змінює клінічну практику

Мітохондрії - це ключ до розуміння найпоширеніших хвороб сучасності. Їхня дисфункція лежить в основі не лише діабету, а й серцево-судинних захворювань, раку та хвороби Альцгеймера. При цьому найчастіша причина проблем - відсутність фізичної активності, яку можна виправити.

М'язи відіграють центральну роль у здоров'ї мітохондрій всього організму, адже це найбільший орган із найвищим вмістом цих органел. Глибше розуміння того, як працюють мітохондрії, може призвести до відкриття нових методів ранньої діагностики та лікування, що впливатимуть на причини хвороб, а не лише на симптоми.

Фізичні вправи залишаються єдиним науково доведеним способом відновити мітохондрії. Якщо розглядати їх як повноцінні ліки (концепція "вправи як ліки"), то призначати їх потрібно індивідуально, так само як це десятиліттями робиться у професійному спорті.

Звісно, це складне завдання. Потрібна співпраця між лікарями, фахівцями з реабілітації та системою охорони здоров'я. Але саме такий мультидисциплінарний підхід здатний справді змінити ситуацію зі здоров'ям населення та зменшити тягар хронічних захворювань.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. San-Millán I. The Key Role of Mitochondrial Function in Health and Disease. Antioxidants. 2023;12(4):782.

2. Kelley DE, Mandarino LJ. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination. Diabetes. 2000;49(5):677-683.

3. DeFronzo RA, Tripathy D. Skeletal muscle insulin resistance is the primary defect in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 2(Suppl 2):S157-163.

4. Alibegovic AC, Sonne MP, Højbjerre L, et al. Insulin resistance induced by physical inactivity is associated with multiple transcriptional changes in skeletal muscle in young men. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010;299(5):E752-763.

5. Taivassalo T, Fu K, Johns T, et al. Gene shifting: a novel therapy for mitochondrial myopathy. Hum Mol Genet. 1999;8(6):1047-1052.

6. San-Millán I, Brooks GA. Assessment of Metabolic Flexibility by Means of Measuring Blood Lactate, Fat, and Carbohydrate Oxidation Responses to Exercise in Professional Endurance Athletes and Less-Fit Individuals. Sports Med. 2018;48(2):467-479.